Версія гри Mario & Sonic at the London 2012 Olympic Games для 3DS має низку ключових відмінностей від версії для Wii. Хоча в ній багато загальних подій, у ній є й інші. У ній також є ексклюзивний сюжетний режим. Головні герої серії ігор Mario та Sonic об'єднуються, щоб перемогти Боузера та доктора Еггмана, які разом зі своїми поплічниками захопили Лондон. Залежно від персонажа в грі є різні частини сюжету. Гравець має виграти події проти антагоністів. Іграбельні персонажі складаються з усіх 20 іграбельних персонажів попередньої частини гри для Nintendo DS і розбиті на п'ять груп по чотири людини.